在癌症免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICBs）已经彻底改变了多种实体瘤的治疗策略。然而，卵巢癌，尤其是卵巢透明细胞癌（OCCC），对ICBs的反应率相对较低，通常仅为5%至15%。目前常用的生物标志物，如PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、BRCA1/2突变以及同源重组缺陷（HRD），在OCCC中的预测价值并不显著。

近期发表于Nature的一项研究表明，PPP2R1A基因的突变可能显著影响这类患者的预后。卵巢透明细胞癌（OCCC）预后较差，且对免疫治疗的反应极低。在一项双重ICB治疗的临床试验中，研究人员意外发现，部分患者不仅生存时间显著延长，而且对治疗表现出高度敏感。进一步分析发现，这些患者的肿瘤均携带PPP2R1A突变，其位总生存期达到669个月，而未突变患者仅为92个月。这一巨大差异超出了人们对单一基因突变影响的预期，促使研究者进一步探讨PPP2R1A在免疫治疗中的作用。

PPP2R1A基因编码PP2A复合物的主要结构亚基，PP2A是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，主要调节多种细胞信号通路。这意味着它在细胞中充当“平衡器”，帮助抑制过度活跃的信号通路。研究发现，PPP2R1A常见的突变（尤以R183W和R183Q为主）会削弱其与调节亚基的结合能力，进而破坏整个PP2A复合物的功能，并激活多个免疫相关通路。换句话说，这些突变使得癌细胞在免疫系统面前变得“更显眼”，从而提升它们被攻击的概率。

对于这些携带PPP2R1A突变的肿瘤，研究进一步分析了其RNA表达谱和空间免疫表型，结果显示免疫细胞的浸润显著增加。这一变化表明，PPP2R1A突变不仅改变了肿瘤细胞本身，也激活了肿瘤微环境，从而增强了免疫系统的介入。

在探讨突变是否能够增强免疫应答的同时，研究团队尝试通过不同的实验模型进行验证。体外实验显示，当SKOV3卵巢癌细胞经过PPP2R1A敲低或表达突变型（P179R）后，其对CAR-T细胞的杀伤作用更加敏感。此外，PP2A抑制剂LB-100也进一步增强了免疫杀伤效果。CRISPR编辑实验的结果显示，PPP2R1A突变在基因层面上确实增强了肿瘤细胞对T细胞攻击的敏感性。在动物实验中，携带PPP2R1A突变的患者来源移植瘤（PDX）和同种异体肿瘤模型也充分表明，突变显著增强了ICB疗效，这一发现提示该突变在体内外均可能作为免疫敏感性的关键调节因素。

进一步的数据分析也支持了这一发现。研究团队在多个公开数据库中评估了161名接受ICB治疗患者的生存情况，发现携带PPP2R1A突变的患者生存期显著延长。相比之下，在7564名未接受ICB治疗的患者中，突变状态与生存没有明显关联，这表明PPP2R1A突变可能是ICB疗法的重要预测生物标志物。在非小细胞肺癌和黑色素瘤的独立队列中也观察到了类似的趋势，虽然样本量较小且统计学意义尚未确立。

综上所述，PPP2R1A突变不仅可能揭示了新的免疫治疗敏感性机制，还为临床免疫治疗的精准分型提供了潜在的分子工具。918博天娱乐官网是一家专注于开发高质量科研试剂的生物技术公司，我们致力于为全球生命科学研究者提供创新而可靠的工具和技术解决方案。如果您需要了解更多关于PPP2R1A相关产品的信息，欢迎联系客服我们的产品专家。