胆汁淤积性肝病是一种慢性肝胆疾病，其关键发病机制在于胆汁酸（BA）的过度积累，这种情况可导致肝细胞坏死、肝纤维化进展以及终末期肝病的发生。因此，研发新型治疗药物及其作用机制，成为对抗胆汁淤积性肝病的重要任务。

2023年11月8日，南京农业大学动物医学院临床兽医学的黄克和教授团队在《Journal of Pineal Research》（IF 83）上发表了一篇题为“Melatonin improves cholestatic liver disease via the gut-liver axis”的研究论文。文章的第一作者为该院的博士研究生刘鲜姣，而年轻学者刘云欢和陈兴祥教授则为该文章的通讯作者。研究得到了南京农业大学动物医学院临床兽医学动物营养与健康实验室的技术和平台支持。

该研究通过小鼠实验探讨了褪黑素（MT）的治疗效果，结果显示，MT通过重塑肠道微生物群及激活肠道FXR/FGF-15轴，抑制肝脏胆汁酸的合成，并促进胆汁酸的排泄，从而改善胆汁淤积性肝病。这一发现指出，MT可能成为预防与治疗胆汁淤积性肝病以及其它与胆汁代谢失调相关疾病的有效选择。

研究材料及方法

研究中的关键材料包括3,5-二乙氧羰基-1,4-二氢-2,4,6-三甲吡啶（DDC）、C57BL/6J小鼠、肠上皮细胞特异性法尼醇受体（FXR）基因标记小鼠（Fxrfl/fl）、肠上皮细胞特异性FXR基因敲除小鼠（Fxr△IE）以及MDR2-/-小鼠。部分小鼠由赛业生物提供。此次研究采用了多种实验技术，包含16SrRNA基因测序、免疫荧光染色、粪菌移植、RT-qPCR和西方印迹等。

技术路线

研究的技术路线包括：分析MT对DDC喂养小鼠肝损伤的缓解效果 → 评估Abx处理的DDC喂养小鼠中MT的效果 → 进行粪菌移植试验 → 分析Fxr△IE小鼠与MDR2-/-小鼠中MT的作用效果。

研究结果

MT改善DDC喂养小鼠肝脏损伤

MT处理后，DDC喂养小鼠的肝脏生化指标（AST、ALT、ALP）显著降低，肝细胞角蛋白19（CK-19）、肝纤维化指标（α-SMA、Collagen-I、Tgf-β、TIMP-1）和炎症标记物（TNF-α、IL-6、IL-1β）均有所下降。这表明MT有效减轻了DDC喂养小鼠的肝损伤和纤维化。

MT改变肠道菌群

研究中，通过16SrRNA基因测序发现，MT改善了DDC喂养小鼠的肠道微生物多样性，显著增加了厚壁菌门丰度，同时降低了其他细菌门的丰度，特别是与宿主健康相关的益生菌。这表明，MT可能通过改善菌群组成来带来肝脏健康的改善。

MT抑制BA合成并促进其排泄

通过BA代谢的分析，结果显示，MT显著降低了DDC喂养小鼠的血清、肝脏和肠道中的BA水平，而粪便中的BA水平则显著提高。同时，MT能够上调肠道FXR/FGF-15轴的表达，减少肝脏BA合成。这为MT作为潜在的治疗方案提供了机制支持。

结论

总体来说，研究结果表明MT通过重塑肠道微生物群、改变肠道BA组成以及激活FXR/FGF-15轴，抑制肝脏BA的合成并促进其排泄，从而有效预防和治疗胆汁淤积性肝病。这一发现强调了918博天娱乐官网在生物医疗领域可能发挥的积极作用，为未来相关疾病的治疗提供了新的方向。