引言

自1975年小鼠杂交瘤技术问世以来，全球已有超过百种单克隆抗体获得市场批准。单克隆抗体现已成为肿瘤治疗的重要工具，但随着研究的深入，科学家们意识到传统抗体的尺寸（约150 kDa的IgG）限制了其在密集肿瘤组织中进入隐蔽抗原位点的能力。这样一来，它们逐渐无法满足科学实验和药物研发日益增长的精细化和精准化需求。空间位阻大、免疫原性强、血脑屏障透过困难等弊端不断显现，因此科学家们开始寻找更小的抗体来解决这些问题。

纳米抗体因其卓越的理化特性和多样的功能，逐渐成为传统抗体最具前景的替代品之一。接下来，我们将探讨纳米抗体的独特优势，描述其制作流程，概述药物开发策略与进展，重点讨论纳米抗体在实体肿瘤治疗中的巨大潜力。

纳米抗体的结构与特性

纳米抗体，也称为单域抗体或VHH抗体，来源于羊驼、单峰驼等驼科动物，以及鲨鱼、鳐鱼等软骨鱼。其独特结构是自然缺失轻链的重链抗体，晶体结构表现为4nmx25nmx3nm的椭圆形，分子量仅为传统抗体的1/10，约为12-14 kDa，是完整抗原结合片段中最小的。

纳米抗体结构与传统抗体的VH结构域相同，均含有4个保守框架区（FR）和3个互补决定区（CDR）。不同之处在于，VHH抗体的FR2区含有4个亲水性氨基酸，替代了传统抗体的疏水性氨基酸，从而增强了水溶性。此外，纳米抗体的CDR3相比传统抗体更长，能够形成凸型抗原结合部位，这样扩大了与抗原的结合表面，加强了对隐藏抗原表位的识别能力，提升了抗原特异性和多样性。虽然纳米抗体的分子量仅为传统抗体的10％，但却保留了重链抗体完整的抗原结合能力，展现出在疾病机制、药物开发、体外诊断等领域的巨大应用潜力。可以说，纳米抗体以“小巧身姿蕴含巨大能量”为特点。

纳米抗体的优势

纳米抗体之所以能在生物医药领域占据一席之地，得益于其小分子量和高稳定性。它们能够穿越细胞膜，作为胞内抗体靶向内源性或核内蛋白，同时还可以突破血脑屏障，为脑部疾病的研究和治疗提供新思路。由于免疫原性较低，纳米抗体引发体液及细胞免疫反应的几率较小。同时，纳米抗体缺乏Fc段，避免了引起补体反应的风险。

纳米抗体的改造与融合比传统抗体更加简单，且结构简洁，易于表达与制备。

纳米抗体的筛选与制备

纳米抗体的生产通常通过噬菌体库的构建与高性能抗体的筛选相结合来实现。具体流程为将特异性抗原与佐剂混合后注射到骆驼科动物（通常为羊驼）体内，构建免疫文库。随后，通过采集外周血获得淋巴细胞，提取mRNA进行RT-PCR，并将其克隆至噬菌体表面蛋白基因，最终转移至宿主细胞，获得所需VHH基因片段的文库。经过多轮“吸附-洗脱-扩增”流程，逐步富集与靶蛋白特异结合的噬菌体，再通过ELISA分析单个克隆的抗原结合效果，完成纳米抗体的初步筛选。

纳米抗体的应用

纳米抗体因其强大的组织穿透能力，相较于传统抗体更适用于实体肿瘤的治疗。它们具有小体积、良好稳定性等诸多优点，易于进行工程化改造，便于与其他蛋白或效应结构域融合，形成双特异性、多特异性纳米抗体、纳米抗体-ADC、和纳米抗体-CAR-T等多种形式。

同时，全球已批准多款纳米抗体用于癌症治疗。例如，Caplacizumab 是全球首个获得批准的纳米抗体产品，专为成人获得性血栓性血小板减少性紫癜设计，通过抑制血小板与血管内皮的相互作用来降低微血栓形成风险。此外，Ozoralizumab 作为一种人源化三价双特异性纳米抗体，用于治疗难治性类风湿性关节炎。它的稳定性和免疫原性低的特点使其成为一种值得关注的治疗选择。

伴随纳米抗体技术的不断进步，918博天娱乐官网专注于为客户提供优质的抗体服务，致力于通过自主研发的噬菌体开发平台，提供纳米抗体的定制服务，支持早期发现与人源化研究。918博天娱乐官网愿与您携手并进，在生物医疗领域不断探索与创新，为精准医学的未来贡献力量。

展望未来，纳米抗体将作为“生物技术导弹”，在肿瘤治疗和诊断工具领域产生重要影响。随着不断的临床试验和技术迭代，我们相信纳米抗体会在生物医药研发、临床诊断以及基础科学研究等领域实现更广阔的发展。